案例集“锦”
2021年9月，受客户委托，我所针对发明专利ZL201210090338.1提起无效宣告请求。近日，我所收到国家知识产权局专利复审和无效审理部下发的无效宣告请求审查决定书，宣告专利权部分无效，其中涉及化合物产品的权利要求被全部无效，仅保留了没有侵权风险的化合物制备方法权利要求，圆满实现了客户的全部期待，该案对于纯度、杂质限定的化合物的新颖性和创造性的判断具有重要借鉴意义。
【基本案情】
涉案专利名称为“一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途”（专利号：ZL201210090338.1），专利权人为上海天伟生物制药有限公司。
近年来，由于免疫低下患者逐年增多，真菌感染发病率明显升高，尤其是深部真菌感染的发病率和病死率显著增加。棘白菌素类抗生素是20世纪70年代发现的一组天然产物，具有类似的环状多肽核心和不同的脂肪酸侧链，能够非竞争性地抑制真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖合成酶的活性，从而达到抗真菌的目的。
米卡芬净（Micafungin，FK463），由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年3月通过美国FDA认证，目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性。
涉案专利授权公告的权利要求共涉及33项权利要求，其中权利要求1-11涉及纯度或杂质限定的中间体化合物（式I所示化合物），权利要求12-14、33涉及权利要求1-11所述中间体化合物的制备方法、用途，权利要求15-23、31-32涉及纯度或杂质限定的终产品化合物（式II所示化合物，米卡芬净），权利要求24-27涉及式II所示化合物的制备方法、用途、组合物等。
权利要求如下：
1、一种高纯度环肽化合物，其结构如式I所示，其特征在于，所述环肽化合物纯度大于等于99.2％，其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子；
其他权利要求略。
【争议焦点】
纯度或杂质含量对于化合物是否具有限定作用
我方认为化合物是指由不同元素原子组成的纯净物，是一个近乎理想状态下的概念，排除了其他物质（即杂质）的混入，其仅关注化合物的分子组成和化学结构，并以此在分子结构的层面上对此化合物与彼化合物进行区别，而不需要考虑纯度、杂质、晶型等其他产品属性。只要具有该化学结构，即可认定为同一化合物，落入该化合物专利的保护范围[1]。易言之，纯度或杂质含量对于化合物不具有限定作用。我方还提供相关参考资料以支持我方的观点，参考资料1[2]第（三）、2部分公开了如下内容：
参考资料2（涉案专利同族专利的欧洲审查意见）[3]第4.2部分公开了如下内容：
其均指出纯度对于化合物不具有限定作用。
专利权人认为：制药领域药品纯度提高具有非常重要的意义。化合物纯度直接影响化合物性质，杂质的研究是药品研发的一项主要内容，ICH规定了对于含量在0.1%以上的杂质需要严格控制。在《国家食品药品监督管理局进口药品注册标准》中规定：注射用米卡芬净钠纯度中，所有杂质总量不得超过5.5%。本专利所示式II化合物的稳定性很差，在酸、碱、热、空气或光下时伴有分解，生成杂质，给临床应用前的储存带来问题。本发明成功提高了式I化合物的纯度，意义巨大。
对此，合议组认为：在临床用药过程中，纯度无疑是一项重要的考量因素，但是在评价一项化合物产品技术方案的新颖性时，用于对比的化合物的具体结构，如果其纯度限定并不能对其化合物本身的结构产生影响，则该纯度数值范围并未对化合物产生实质性限定作用。本案中，尽管权利要求中限定了该化合物的纯度，但是该限定并不能对化合物本身的结构产生任何影响，即不能赋予化合物任何新的技术特征以使其与证据中所公开的化合物相区分。证据已经公开了属于权利要求保护范围内的一个具体化合物，两者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题，并预期其具有相同的技术效果，因此所述权利要求不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。此外，对于化合物权利要求中具备新颖性的技术方案，鉴于将化合物制备成盐的形式是本领域的常规技术手段，且通常具备该化合物的基本药学性能，因此，本领域技术人员在证据公开的相关化合物的基础上，可以显而易见地获得所述的化合物，该技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
【一点思考】
1、在化合物已经公开的情况下，本领域技术人员是否能够得到高纯度的化合物
我方认为在不计成本和产率的情况下，本领域技术人员通过多次重结晶操作、柱层析或者通过高效液相色谱等常规纯化手段得到少量或极少量高纯度的化合物是能够实现的。我方提供的参考资料3[4]第2-4页公开了如下内容：
参考资料2[3]第5.5部分公开了如下内容：
其与我方的观点也是一致的。
专利权人则利用较大的篇幅说明常规的纯化方法（如柱层析、结晶等）不能得到本案所述的如此之高的纯度的产品。
然而，众所周知，分析色谱是分析纯化产品较为常见的方法，通过原料中各组分在固定相吸附和解析的时间不同，随着流动相的洗脱，原料中的各个组份陆续流出，从而达到分离纯化的目的。在实验室级别的纯化中，使用分析色谱是能够满足要求的。而且涉案专利附图1和6公开的式I和式II粗品的HPLC图谱中主峰和杂质峰可以分离开来，也从侧面证实了上述观点。此外，专利权人在意见陈述中也公开了：“从表中可以看出，上述层析条件也仅能满足分析型分离度的要求，对于与复杂的式II化合物相比仅存在微小的差异的结构类似物来讲，上述的层析条件是目前能够适合制备放大的层析分离条件”，即专利权人也认为通过分析色谱纯化能够得到纯度较高的式II产品。综上所述，在不计成本和产率的情况下，本领域技术人员能够通过常规的分离方法（如分析色谱等）得到高纯度的产品，而且药物纯度的提高和杂质的降低势必会提高药物的稳定性和临床用药风险，其技术效果一般也是可以预期的。易言之，即使认为纯度对于化合物具有限定作用，涉案专利的产品权利要求也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。而至于如何获得更高纯度、更低杂质含量的药物化合物以及获得的难易程度和需要克服的技术障碍是制备方法发明所要解决的技术问题，与产品专利并没有直接的关系，其也不应当影响药物化合物发明的创造性认定[1]。
2、涉案专利对于现有技术的贡献
参考资料3[4]第4页中公开了如下内容：
该案与本案的案情极为相似，其均是通过一种纯化方法得到了纯度较高的产品，然而，并没有证据证明其所述的高纯度的产品只能由其所述的方法获得。假设将高纯度的产品认定具备创造性，那么就会存在通过其他方法获得的高纯度的式I、式II化合物的产品落入本案的保护范围内，而这与发明人对现有技术作出的贡献是不匹配的。从该角度分析，式I、式II化合物的产品权利要求也是不应当获得授权的。
对于式II化合物，即米卡芬净钠，该药物于2002年就已经上市销售了，且米卡芬净钠的化合物专利CN91104847.2早已于2011年过专利保护期限，涉案专利所述的高纯度的式II化合物如获得授权，国内的仿制药企业必然不会对该药贸然进行仿制，而这将会对国内的医药行业产生不利影响；此外涉案专利的授权也将会对药企业以及社会公众起到不好的作用，具体为：ICH中规定当药品的给药量低于2g/天时，对于含量低于0.1%的杂质，制药企业可以不做定性定量研究，而如果涉案专利这样的专利获得授权，就会对原研药企的研究工作提出更高的要求，原研药企在新药上市之前就必须对药品的相关杂质进行非常充分的研究，因为原研药企一旦对杂质研究不够充分，就会有其他公司申请一些杂质专利，反过来诉讼原研药企专利侵权，而这对原研药企显然是不公平的。此外，该专利一旦授权，会给药企一个不好的引导作用，即必须研究药品中每一个杂质的结构及含量（即使药品审查部门认为这些杂质因含量低不影响药效，其毒性也可忽略），而制药企业对杂质的透彻研究势必造成药物开发成本的进一步提高，这就会带来药物价格的提升，不管是对我国医药事业的发展，还是对我国的患者都是有百害而无一利的。
【参考文献】
[1]“从审查角度浅议药物标准申请的专利性”，梁宝龙，中国发明与专利，2017年第10期，第107-112页。
[2]国家知识产权局复审与无效审理部第89544号复审决定。
[3]涉案专利同族EP2832745A1的欧洲审查意见。
[4]中华人民共和国最高人民法院行政裁定书（2015）知行字第261号。
【作者简介】
滕锦林，现任苏州锦尚知识产权代理事务所所长、中国专利执业代理师，具有律师资格，知识产权师，前国家知识产权局审查员，苏州高新区知识产权领军人才，获得南开大学有机化学硕士和中国政法大学知识产权法学硕士。
滕锦林在化学、医药、农药和材料等领域的专利撰写、审查意见答复、复审请求及答复、专利检索及分析、专利挖掘与布局、专利无效、专利侵权分析等领域具有较多的实务经验。2020年8月，滕锦林代理的一件PCT专利仅海外权益的授权许可费用就达到2.82亿美元另加销售提成。此外，滕锦林先生具有较为丰富的培训经验，被聘为国家中小微企业知识产权培训（苏州）基地和南京市知识产权人才培训基地讲师，同时受到中国生物技术创 新大会、中国农药年会以及数十家高校和企业的邀请，做了近百场主题分享和培训，积累了大量的培训经验。
翁亚娜，中国专利执业代理师，具有律师资格证书，获得苏州大学物理化学硕士。2012年～至今，一直从事知识产权相关工作，熟悉企业知识产权申请、保护和管理工作，有十年知识从业经验，代理人执业已超过五年，具有丰富的专利代理经验。
翁亚娜在化学、材料等领域的技术交底书撰写、专利撰写、审查意见答复、复审请求及答复、专利检索及分析、专利挖掘与布局、专利无效、专利侵权分析等具有较多的实务经验。
企业简介
锦尚知识产权代理事务所专注于高价值专利，坚定为优质企业提供全球化知识产权服务、致力于为国内外创 新主体提供高端专业化知识产权解决方案和知识产权法律保护服务，为客户的成果保驾护航，为企业的长足发展锦上添花。
免责声明
本文及其内容仅为交流目的，不代表锦尚事务所的意见、建议或决策依据。本文任何文字、图片、音视频等内容，未经授权不得转载，如需转载或引用，请联系公众号后台取得授权，并于转载时明确注明来源、栏目集作者信息。
0512-65090998
